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蓝色的海

我对新版GMP的一点看法

修订我国GMP，不是单纯的技术和学术问题，它是涉及制药及其相关行业、我国经济运行、综合国力、发展规划、国民素质等方面的大事。必须深入调研，听取来自各方面，特别是基层中小企业的意见和建议，总结经验教训，使新版GMP成为我国推行GMP道路上新的里程碑。新版GMP试图用高标准推进我国GMP的实施，无疑是没有把握住我国与国外存在差距的真正原因，急于求成只会欲速而不达。

新版GMP中有些标准的提高缺乏依据，影响执行。以非无菌原料药生产的洁净级别为例，国际上对非无菌药品生产并不规定洁净级别，（但不等于没有要求。他们采取生产厂房密闭，室内空气由室外过滤后进入。）我国1985年由国家医药局发布的GMP，参照国外药厂做法，规定非无菌药品（包括原料药和制剂）生产洁净级别为大于10万级（室外空气经粗、中效过滤）。1988年由卫生部起草的国家GMP也延续了这样的规定。1992年卫生部在修订GMP时，对这项规定作了大幅度修改，生产洁净级别顷刻由大于10万级提到1万级。于是，全国相关药厂进行了伤筋动骨的大改造。但事实上熟悉药品生产的都知道，从原料药到水针或输液，需经脱色精制、过滤、浓配、稀配等工序，把原料药级别提到1万级并无必要，也无国际先例。1988版GMP虽然吸纳了这个意见，但同样在没有依据的情况下，随意地将此规定修改为30万级。工厂又一次经历了改造，拆除了不必要的设施。然而这次新版GMP又莫名地将它从30万级提到10万级（附录2第三条：非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置）。在没有任何理由的情况下，工厂又要改造一次，有必要吗？一个并不复杂的非无菌药品生产洁净级别问题，在我们国家从大于10万级到1万级、到30万级、再到10万级，从低到高，从高到低，如今又要从低到高，这样大起大落，无休止折腾究竟为什么？是为了提高质量，还是仅仅为了套用级别的方便？

关于新版GMP采用欧盟A、B、C、D四级标准，全面提高药品生产环境洁净级别，除了强调与欧盟接轨外，同样没有说明任何理由。我国现行标准是参照美国GMP制订的，实践证明背景1万级并没有给无菌药品生产带来严重后果，提高背景洁净级别与药品质量也没有必然联系。需要改进的是加强对此类操作的控制，针对我国实际情况可参照FDA规定，生产时实时监测层流罩下100级空气中的微粒和微生物数，以确保药品暴露环境的洁净度。其实，防止对无菌药品污染有多种措施，欧盟标准也非国际之最，最有效的措施应是实现人与生产线的隔离。国外药厂已有采取隔离障碍的先例，从根本上淡化背景的净化要求，相信不会很久也会在我国出现。有了这些新动向，我们完全可以利用现有设施，加强管理，监控无菌生产全过程，没有必要舍弃现有，把提高无菌产品质量的希望寄托在欧盟标准上。

我国堪称制药大国，这只是因为药厂数量多，药品产量大。但全国药品销售总额仅500多亿美元，只占全球的12.5%，尚不及一家国际著名制药公司。至2004年我国获得欧洲COS和美国DMF注册认证的产品分别为60个和192个，仅分别占全球总量的3.6%和4.3%。为了前几年的GMP认证，企业已投入的改造资金全国高达1500亿元。我国年利润在500万元以下的制药企业占46.51%，由于赢利能力不足，还贷已成企业心病。如果再要改造，资金来源是个大问题。目前企业普遍存在设备闲置、新品缺乏、资金紧张的情况，全国医药产业已有2000亿元的过剩生产能力。新版GMP要求无菌制剂洁净级别改为ABCD四级，“每一步生产操作都应达到适当的动态洁净标准”，就足以使90%以上无菌产品生产企业再次进行技术改造；同样，对国外不设洁净控制要求的非无菌制剂生产，新版GMP在毫无论证依据的情况下，仅仅为了套用无菌制剂的D级，就随意提高洁净级别，既不符合国家能源政策，又将给企业带来重新改造和提高运行成本的双重负担。让企业陷入无休止的改造中，并不有利于我国的GMP深入推行。

新版GMP在提高硬件标准的同时更强化了软件的要求，这对深化我国GMP的实施是必要的。但有些要求在国内大多企业并不知情的情况下匆忙载入就值得商榷。如新版GMP提出了“质量风险管理”的基本要求，明确企业必须“对药品整个生命周期根据科学知识及经验的质量风险进行评估，并最终与保护患者的目标相关联。”虽然质量风险管理在国外比较普遍，但国内医药行业毕竟知之甚少。这是一项十分专业的工作，需要借助社会资源。但善于风险评估的不懂药品生产，彼此需要熟悉、了解。提倡质量风险管理，需要在国内有一个学习试点过程。如果先行引入，企业为应付检查只能依葫芦画瓢、流于形式，不能真正达到目的。

由于新版GMP吸纳欧盟GMP指南的框架和大部分内容，使新版GMP与我国历版GMP的格局全然不同，这需要慎重研究。我国GMP是行政法规，新版GMP的有些内容与此并不相符。尤其是附录1无菌药品，如“三、隔离操作技术”、“四、吹灌封技术”、“十三、最终灭菌”等所述内容仿佛教科书。有些条款犹如操作规程。欧盟GMP作为指南文件载入这些内容是合适的，而将同样内容列入我国GMP，与法规文件格格不入。此外，新版GMP中在第9、11、12、13、18、21条中多次提到关于GMP的要求，特别是第二章还专设“GMP”一节。在GMP中设GMP的格局源自欧盟和WHO文本，作为指南文件它们可以在GMP中解释GMP，而我国GMP不是指南，不能在GMP中再设“GMP”章节，更不需要在GMP中解释。第2条已经明确本规范都是GMP的基本GMP法规文件的定位，还是改为指南文件。

修订我国GMP，不是单纯的技术和学术问题，它是涉及制药及其相关行业、我国经济运行、综合国力、发展规划、国民素质等方面的大事。必须深入调研，听取来自各方面，特别是基层中小企业的意见和建议，总结经验教训，使新版GMP成为我国推行GMP道路上新的里程碑。(作者:缪德骅.在上海市食品药品监督管理局委托，组织、听取60家代表性企业对《药品生产质量管理规范》（专家修订稿）进行评估论证的意见会上的发言).