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我对新版GMP的一点看法(转)

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发表于 2009-6-4 14:00:26 | 显示全部楼层 |阅读模式
我对新版GMP的一点看法

修订我国GMP,不是单纯的技术和学术问题,它是涉及制药及其相关行业、我国经济运行、综合国力、发展规划、国民素质等方面的大事。必须深入调研,听取来自各方面,特别是基层中小企业的意见和建议,总结经验教训,使新版GMP成为我国推行GMP道路上新的里程碑。新版GMP试图用高标准推进我国GMP的实施,无疑是没有把握住我国与国外存在差距的真正原因,急于求成只会欲速而不达。

新版GMP中有些标准的提高缺乏依据,影响执行。以非无菌原料药生产的洁净级别为例,国际上对非无菌药品生产并不规定洁净级别,(但不等于没有要求。他们采取生产厂房密闭,室内空气由室外过滤后进入。)我国1985年由国家医药局发布的GMP,参照国外药厂做法,规定非无菌药品(包括原料药和制剂)生产洁净级别为大于10万级(室外空气经粗、中效过滤)。1988年由卫生部起草的国家GMP也延续了这样的规定。1992年卫生部在修订GMP时,对这项规定作了大幅度修改,生产洁净级别顷刻由大于10万级提到1万级。于是,全国相关药厂进行了伤筋动骨的大改造。但事实上熟悉药品生产的都知道,从原料药到水针或输液,需经脱色精制、过滤、浓配、稀配等工序,把原料药级别提到1万级并无必要,也无国际先例。1988版GMP虽然吸纳了这个意见,但同样在没有依据的情况下,随意地将此规定修改为30万级。工厂又一次经历了改造,拆除了不必要的设施。然而这次新版GMP又莫名地将它从30万级提到10万级(附录2第三条:非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置)。在没有任何理由的情况下,工厂又要改造一次,有必要吗?一个并不复杂的非无菌药品生产洁净级别问题,在我们国家从大于10万级到1万级、到30万级、再到10万级,从低到高,从高到低,如今又要从低到高,这样大起大落,无休止折腾究竟为什么?是为了提高质量,还是仅仅为了套用级别的方便?

关于新版GMP采用欧盟A、B、C、D四级标准,全面提高药品生产环境洁净级别,除了强调与欧盟接轨外,同样没有说明任何理由。我国现行标准是参照美国GMP制订的,实践证明背景1万级并没有给无菌药品生产带来严重后果,提高背景洁净级别与药品质量也没有必然联系。需要改进的是加强对此类操作的控制,针对我国实际情况可参照FDA规定,生产时实时监测层流罩下100级空气中的微粒和微生物数,以确保药品暴露环境的洁净度。其实,防止对无菌药品污染有多种措施,欧盟标准也非国际之最,最有效的措施应是实现人与生产线的隔离。国外药厂已有采取隔离障碍的先例,从根本上淡化背景的净化要求,相信不会很久也会在我国出现。有了这些新动向,我们完全可以利用现有设施,加强管理,监控无菌生产全过程,没有必要舍弃现有,把提高无菌产品质量的希望寄托在欧盟标准上。

我国堪称制药大国,这只是因为药厂数量多,药品产量大。但全国药品销售总额仅500多亿美元,只占全球的12.5%,尚不及一家国际著名制药公司。至2004年我国获得欧洲COS和美国DMF注册认证的产品分别为60个和192个,仅分别占全球总量的3.6%和4.3%。为了前几年的GMP认证,企业已投入的改造资金全国高达1500亿元。我国年利润在500万元以下的制药企业占46.51%,由于赢利能力不足,还贷已成企业心病。如果再要改造,资金来源是个大问题。目前企业普遍存在设备闲置、新品缺乏、资金紧张的情况,全国医药产业已有2000亿元的过剩生产能力。新版GMP要求无菌制剂洁净级别改为ABCD四级,“每一步生产操作都应达到适当的动态洁净标准”,就足以使90%以上无菌产品生产企业再次进行技术改造;同样,对国外不设洁净控制要求的非无菌制剂生产,新版GMP在毫无论证依据的情况下,仅仅为了套用无菌制剂的D级,就随意提高洁净级别,既不符合国家能源政策,又将给企业带来重新改造和提高运行成本的双重负担。让企业陷入无休止的改造中,并不有利于我国的GMP深入推行。

新版GMP在提高硬件标准的同时更强化了软件的要求,这对深化我国GMP的实施是必要的。但有些要求在国内大多企业并不知情的情况下匆忙载入就值得商榷。如新版GMP提出了“质量风险管理”的基本要求,明确企业必须“对药品整个生命周期根据科学知识及经验的质量风险进行评估,并最终与保护患者的目标相关联。”虽然质量风险管理在国外比较普遍,但国内医药行业毕竟知之甚少。这是一项十分专业的工作,需要借助社会资源。但善于风险评估的不懂药品生产,彼此需要熟悉、了解。提倡质量风险管理,需要在国内有一个学习试点过程。如果先行引入,企业为应付检查只能依葫芦画瓢、流于形式,不能真正达到目的。

由于新版GMP吸纳欧盟GMP指南的框架和大部分内容,使新版GMP与我国历版GMP的格局全然不同,这需要慎重研究。我国GMP是行政法规,新版GMP的有些内容与此并不相符。尤其是附录1无菌药品,如“三、隔离操作技术”、“四、吹灌封技术”、“十三、最终灭菌”等所述内容仿佛教科书。有些条款犹如操作规程。欧盟GMP作为指南文件载入这些内容是合适的,而将同样内容列入我国GMP,与法规文件格格不入。此外,新版GMP中在第9、11、12、13、18、21条中多次提到关于GMP的要求,特别是第二章还专设“GMP”一节。在GMP中设GMP的格局源自欧盟和WHO文本,作为指南文件它们可以在GMP中解释GMP,而我国GMP不是指南,不能在GMP中再设“GMP”章节,更不需要在GMP中解释。第2条已经明确本规范都是GMP的基本GMP法规文件的定位,还是改为指南文件。

修订我国GMP,不是单纯的技术和学术问题,它是涉及制药及其相关行业、我国经济运行、综合国力、发展规划、国民素质等方面的大事。必须深入调研,听取来自各方面,特别是基层中小企业的意见和建议,总结经验教训,使新版GMP成为我国推行GMP道路上新的里程碑。(作者:缪德骅.在上海市食品药品监督管理局委托,组织、听取60家代表性企业对《药品生产质量管理规范》(专家修订稿)进行评估论证的意见会上的发言).
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